金沢大学 ナノ生命科学研究所

肺がん細胞が分子標的薬から生き延びるメカニズムを解明!

金沢大学がん進展制御研究所/ナノ生命科学研究所の矢野聖二教授,京都府立医科大学の山田忠明講師,長崎大学病院の谷口寛和助教らの共同研究グループは,分子標的薬(※1)にさらされた肺がん細胞がAXL(アクセル)(※2)というタンパク質を使って生き延びることを初めて明らかにしました。

がんの分子標的薬は,高い確率で奏効するものの腫瘍の一部が消えきらずに生き残り,残存した腫瘍が薬に耐性を獲得して大きくなり再発することが問題でした。従来の研究では,がんが分子標的薬に耐性化する原因を見つけ,耐性腫瘍にも効く新世代分子標的薬が作られてきましたが,新世代分子標的薬に対しても耐性が起こるため,耐性とのいたちごっこが続いています。

本研究グループは,EGFR変異肺がん(※3)において,新世代分子標的薬オシメルチニブ(※4)にさらされた腫瘍細胞の一部が生き残るメカニズムを解明しました。さらに,動物実験でAXL阻害薬と分子標的薬の併用で肺がん細胞をほぼ死滅させ,再発を著明に遅らせることにも成功しました。

本研究成果は,将来,肺がんを根治させる治療につながるものと期待されます。

本研究成果は,2019年1月16日10時(英国時間)に英国科学誌「Nature Communications」のオンライン版に掲載されました。

図1.
分子標的薬は一旦効くが,腫瘍の一部が残存し再発の原因になる。黄色い丸は肺がんの腫瘍を示す。

 

図2.
AXLを発現しているがん細胞が抵抗性の細胞(パーシスター)として生き残る。

 

図3.
オシメルチニブにより生存シグナルがオフになると,ブレーキがはずれAXLが生存シグナルを補う。

 

【用語解説】

※1 分子標的薬
がんの増殖や生存に重要な役割を果している分子にピンポイントで作用する薬。

※2 AXL(アクセル)
Gas6というタンパク質が結合する受容体タンパク質で,細胞膜に存在する。がん細胞に過剰に発現されていることが知られており,増殖や転移などに関与する。

※3 EGFR変異肺がん
EGFR(上皮成長因子受容体)の遺伝子に変異が生じて発生する肺がんで,日本人の肺がんには頻度が多く,肺がんの約25%を占める。

※4 オシメルチニブ
商品名はタグリッソ。第一世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるゲフィチニブやエルロチニブに耐性となるEGFR-T790M変異に対しても効果を発揮する第三世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬として開発された。進行期EGFR変異肺がんの初回治療として用いてもゲフィチニブやエルロチニブよりも有効であることが臨床試験で示されており,現在EGFR変異肺がんに最も有効な新世代分子標的薬である。

 

Article
Title: Nature Communications

Journal: AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and advances the emergence of tolerant cells

Authors: Hirokazu Taniguchi, Tadaaki Yamada, Rong Wang, Keiko Tanimura, Yuta Adachi, Akihiro Nishiyama, Azusa Tanimoto, Shinji Takeuchi, Luiz H. Araujo, Mariana Boroni, Akihiro Yoshimura, Shinsuke Shiotsu, Isao Matsumoto, Satoshi Watanabe, Toshiaki Kikuchi, Satoru Miura, Hiroshi Tanaka, Takeshi Kitazaki, Hiroyuki Yamaguchi, Hiroshi Mukae, Junji Uchino, Hisanori Uehara, Koichi Takayama, Seiji Yano

DOI:10.1038/s41467-018-08074-0

Funders

This study was supported by a research grant for developing innovative cancer chemotherapy from the Kobayashi Foundation for Cancer Research (to T.Y.), a Grant for Lung Cancer Research funded by the Japan Lung Cancer Society (to T.Y.), grants from the Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) KAKENHI grant number 16K19447, 16H05308 (to S.Y.), the Project for Cancer Research and Therapeutic Evolution (P-CREATE) grant number 16cm0106513h0001 (to S.Y.), and Extramural Collaborative Research Grant of Cancer Research Institute, Kanazawa University (to T.Y. and to H. Taniguchi).

 

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