金沢大学 ナノ生命科学研究所

酵母プリオンタンパク質のアミロイド線維形成を直接観察 -関連する病態の解明など多様な波及効果に期待-

金沢大学ナノ生命科学研究所の紺野宏記准教授、中山隆宏准教授、安藤敏夫特任教授および東京工業大学 生命理工学院 生命理工学系の奥田桃子大学院生(研究当時博士後期課程3年)、田口英樹教授らの研究グループは、出芽酵母のプリオン(※1)タンパク質が多量体やアミロイド線維(※2)を形成する状況の観察に成功し、今まで不明だったアミロイド線維形成メカニズムの一端を解明することに成功しました。

生命活動はタンパク質の機能によって成り立っています。タンパク質は特定の形を形成して働くのが基本ですが、老化などの原因で異常な立体構造になることがあります。異常構造の一つは「アミロイド」という線維状のタンパク質で多くの病気に関係することが分かっていますが、どのような仕組みで線維ができていくのかについて、これまではよく分かっていませんでした。

同グループは高速原子間力顕微鏡高速AFM:※3)を用いて、出芽酵母のプリオンタンパク質がアミロイド線維を形成する状況を直接観察した結果、プリオンタンパク質の単量体が立体構造を取らない状態でアミロイド線維末端に結合してからアミロイド線維が伸びることを示唆する結果を得ました。

この成果はアミロイド線維というタンパク質の異常状態ができるメカニズムの解明に貢献するとともに、クロイツフェルト・ヤコブ病(※4)や狂牛病といったプリオン病、アルツハイマー病などアミロイド線維が関わる病気に関する病態解明などさまざまな波及効果が期待できます。

本研究成果は、2020年3月23日付の「米国科学アカデミー紀要」電子版に掲載されました。

 

図.酵母プリオンタンパク質が作る多量体とアミロイド線維の形成機構のモデル
単量体(赤)は直径約1.7 nmの多量体を経て直径約3~4 nmの多量体になる。その一方、単量体は天然変性状態でアミロイド線維(青)の末端に結合したのちに構造変換して線維の一部となり、線維が伸長する(オレンジ)。

 

【用語解説】

※1 プリオン
タンパク質性の感染因子のことで、クロイツフェルト・ヤコブ病や狂牛病など哺乳類の神経変性疾患研究から見つかってきた。プリオンでは何らかの原因で生じた異常型構造(アミロイド線維)のタンパク質が自己触媒的に正常型を異常型に変換しながら増殖する。この増殖サイクルを起こすタンパク質は哺乳類ではPrPとして知られているが、出芽酵母にはPrPと関係のない10種類以上のタンパク質が「プリオン」になることが分かっており、その代表例がSup35という今回の研究で用いているタンパク質である。

哺乳類のプリオンは重篤な病気として知られているが、酵母のプリオンではアミロイド線維ができた細胞は、必ずしも病気になって死ぬわけではなく、生育環境によってはアミロイドを持たない細胞より生育が有利になる場合がある。そのため、酵母プリオンは遺伝子型によらない多様性獲得に役立っていると考えられている。

※2 アミロイド線維
アミロイドとは分子間でβシートが規則正しく重合したタンパク質の線維構造のこと。通常タンパク質はある特定の立体構造を形成して機能を発揮するが、アミロイド線維では、その立体構造とは全く異なる構造状態となる。

※3 高速原子間力顕微鏡(高速AFM)
原子間力顕微鏡(Atomic Force Microscopy: AFM)は探針と試料の間に働く原子間力を元に分子の形状をナノメートル(10-9 m)程度の高い空間分解能で可視化する顕微鏡。高速AFMは金沢大学の安藤敏夫特任教授のグループによって開発された超高速で観察できるAFMで、サブ秒(~0.1秒)という時間分解能でタンパク質などの生体分子の形状や動態を観察することできる。

※4 クロイツフェルト・ヤコブ病
ヒトの脳内にプリオンタンパク質のアミロイド構造が沈着し、脳の機能に障害が起こる致死性の病気。どのような作用機序でアミロイドが増殖して発症に至るのかよく分かっておらず、治療法はまだない。

 

Article

Title: Dynamics of oligomer and amyloid fibril formation by yeast prion Sup35 observed by high-speed atomic force microscopy

Journal: Proceedings of the National Academy of Sciences of United States of America

Authors: Hiroki Konno†, Takahiro Watanabe-Nakayama†, Takayuki Uchihashi, Momoko Okuda, Liwen Zhu, Noriyuki Kodera, Yousuke Kikuchi, Toshio Ando and Hideki Taguchi.

DOI:10.1073/pnas.1916452117

 

Funder

This work was supported by Grants-in-Aid for Scientific Research (JP18H04512, JP18H01837, and JP19H05389 to T.U.; JP19K06596 to H.K.; and 24657070, 24113705, and 26116002 to H.T.) from Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) and Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT), Japan; by grants from the Daiichi Sankyo Foundation of Life Science and the Mochida Memorial Foundation (to H.T.), the Japan Science and Technology Agency (JST) Basic Research program (CREST) program (JPMJCR13M1 to T.A. and H.K.; JPMJCR1762 to N.K. and H.K.); and the World Premier International Research Center Initiative (WPI), MEXT, Japan, and the Kanazawa University CHOZEN project.

 

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