WPI Nano Life Science Institute, Kanazawa University

肺がんが分子標的薬に抵抗するメカニズムを新たに解明!

金沢大学がん進展制御研究所/ナノ生命科学研究所の矢野聖二教授,がん進展制御研究所の谷本梓助教,国立がん研究センター東病院呼吸器内科の松本慎吾医長,後藤功一科長らの共同研究グループは,分子標的薬(※1にさらされた肺がん細胞が,TP53遺伝子(※2の変異を有することにより,抵抗し生き延びることを初めて明らかにしました。

がんの分子標的薬は,肺がん患者において高い効果を示しますが,一部の患者では長く効果が持続せず早期に再発することが問題でした。

本研究グループは,ALK融合遺伝子陽性肺がん(※3)において,がん抑制遺伝子であるTP53遺伝子の機能が低下していることで,分子標的薬の効果が十分に発揮されないメカニズムを解明しました。さらに,動物実験において分子標的薬にプロテアソーム阻害薬(※4)を併用することにより,治療に抵抗性であった腫瘍を縮小させることにも成功しました。

本研究成果は,将来,分子標的薬の恩恵を受けられない肺がん患者への新たな治療につながるものと期待されます

本研究成果は,2020年12月11日(米国時間)に米国科学誌『Clinical Cancer Research」のオンライン版に掲載されました。

 

図1. 日本人のALK融合遺伝子陽性肺がん患者におけるTP53変異の頻度

 

 

図2. TP53野生型と変異型におけるアレクチニブの無増悪生存期間

 

図3. TP53変異陽性のALK融合遺伝子肺がんに対してプロテアソーム阻害薬がNoxaを蓄積してアポトーシスを誘導する

 

【用語解説】

※1 分子標的薬
がんの増殖や生存に重要な役割を果している分子にピンポイントで作用する薬。2001年に白血病に対するイマチニブ(商品名グリベック)と乳がんに対するトラスツズマブ(商品名ハーセプチン)が認可されたのを皮切りに,日本では現在40種類以上の分子標的薬ががんに対して認可されている。

※2 TP53遺伝子
がん抑制遺伝子として,DNA修復,アポトーシス誘導,細胞周期のチェックポイントとして作用する。TP53によって制御されている標的遺伝子は少なくとも200 ~ 300存在すると言われており,多数の機能を発揮する。

※3 ALK融合遺伝子陽性肺がん
染色体のALK遺伝子がEML4などの他の遺伝子と融合することで生じる肺がんで,日本人の約4%を占める。融合遺伝子となった蛋白質からのシグナルにより生存・増殖しており,これを抑制する分子標的薬であるALKチロシンキナーゼ阻害薬がよく効く。

※4 プロテアソーム阻害薬
細胞内で不要になったタンパク質を分解するプロテアソームを阻害する薬剤であり,特定のタンパク質を蓄積させることでがん細胞のアポトーシスを誘導する。

※5 アレクチニブ
商品名はアレセンサ。第一世代ALKチロシンキナーゼ阻害薬であるクリゾチニブに耐性となるALK二次変異に対しても効果を発揮する第二世代ALKチロシンキナーゼ阻害薬として開発された。進行期ALK融合遺伝子陽性肺がんの初回治療として用いてもクリゾチニブよりも有効である上,副作用が少ないことが臨床試験で示されており,現在ALK融合遺伝子陽性肺がんの一次治療として標準とされている。

※6 Noxa(ノキサ)
アポトーシス促進性タンパクの1つで,TP53遺伝子からの転写に依存しない。

※7 Mcl-1 (エムシーエル1)
抗アポトーシスタンパクの1つであり,アポトーシス促進性タンパクと結合することで機能が低下する。

【掲載論文】

雑誌名:Clinical Cancer Reasearch

論文名:Proteasome inhibition overcomes ALK-TKI resistance in ALK-rearranged/TP53 mutant NSCLC via Noxa expression
(TP53変異を共発現するALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるALK阻害薬耐性をプロテアソーム阻害薬がNoxaの発現上昇を介して克服する)

著者名:Azusa Tanimoto, Shingo Matsumoto, Shinji Takeuchi, Sachiko Arai, Koji Fukuda,
Akihiro Nishiyama, Kiyotaka Yoh, Takaya Ikeda, Naoki Furuya, Kazumi Nishino, Yuichiro Ohe,
Koichi Goto and Seiji Yano
(谷本 梓,松本 慎吾,竹内 伸司,新井 祥子,福田 康二,西山 明宏,葉 清隆,池田 喬哉,古屋 直樹,西野 和美,大江 裕一郎,後藤 功一,矢野 聖二)

掲載日時:2020年12月11日(米国時間)にオンライン版に掲載

DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-2853

【Funder】
本研究は,国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)次世代がん医療創生研究事業「RET肺がんに対するアレクチニブの医師主導治験と耐性機構」(研究代表者 矢野聖二),日本学術振興会 科学研究費助成事業などの支援を受けて実施されました。

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